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一文详解人类医疗史上的里程碑--CAR-T

头条 2018年01月10日

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一、人类医疗史上的第一个里程碑:抗生素

在说CAR-T之前,简单介绍一下人类治疗疾病的历史,这对了解CAR-T,如何定位CAR-T很重要,人类医学发展史可分为三个阶段:

第一个阶段,是生物自我本能“医学”。整个人类完全仰仗自身的天然抵抗力抗病,继往开来的生存生活下去。

第二个阶段,是经验医学。其代表就是我国的中医,中医博大精深,可以治疗很多的疑难杂症,但由于是经验医学,不能大规模复制以及商品化,所以对整个世界医学史影响,不能称之为里程碑,而真正人类医学史上的重大的里程碑,是第三个阶段。

第三个阶段,是理性的被动医学。以西医的抗生素为主,上世纪初,德国科学家首先进行了用化学合成物治疗病原菌的开拓性动物实验,终于发现了能杀死锥虫、对梅毒螺旋体有效、但对人体无害的“百浪多息”,即磺胺的前身。几乎就在同时,弗莱明发现青霉素,并且在第二次世界大战爆发时,青霉素被重视和开发。它的出现成为许多细菌感染性疾病的“克星”,甚至被认为扭转了人和细菌大战的局势。在英美科学家的协作攻关下,其大规模生产所存在的技术问题逐步得以解决。于是在短短一年中青霉素便已商品化,而且产量日益增加。正是有了抗生素,在第二次世界大战期间,使成千上万受死亡威胁的生命得以幸存。青霉素就成为第一个作为治疗药物应用于临床的抗生素。因此,青霉素被称为现代医学史上最有价值的贡献,被誉为是人类医学史上的一个重大的里程碑。

虽然抗生素的出现,拯救了成千上万的人,但它的局限性在于只能治疗人类体外细菌引起的疾病,人体自身产生的疾病,比如心脏病、糖尿病、高血压、癌症等,在人类医学史上发展的这几十年中,并没有重大的突破,直到免疫治疗的出现,其中的代表就是CAR-T。

二、CAR-T可能成为人类医疗史上的重要里程碑

我第一次接触免疫治疗是2014年的8月,那时候由我组织的一场北京医疗领域沙龙,其中一位嘉宾是罗氏肿瘤免疫治疗的医学博士,深入浅出的介绍了肿瘤免疫治疗领域,当时印象非常深刻,也在那时,让我对免疫治疗领域产生了兴趣,并认为这个领域将来会出现很大的投资机会。

在2015年的10月,我第一次接触到了CAR-T,当时是我同事举办了精准医疗沙龙,西南证券医疗首席分析师朱国广深度交流了CAR-T领域的现状和未来的机会,也是因为这个沙龙,我们抓到了安科生物阶段性机会,为什么称之为阶段性机会?是因为经过我们深度的研究,发现当时的CAR-T领域,尚处早期阶段,并没有临床数据支撑。但这个领域,一直跟踪着。

1、什么是CAR-T

CAR-T,全称是ChimericAntigenReceptorT-CellImmunotherapy,嵌合抗原受体T细胞免疫疗法。这是一个出现了很多年,但是近几年才被改良使用到临床上的新型细胞疗法。在急性白血病和非霍奇金淋巴瘤的治疗上有着显著的疗效,被认为是最有前景的肿瘤治疗方式之一。

简单来说,就是从患者体内分离出T细胞,在体外对T细胞进行改造,为其装上能够特异性识别癌细胞的“导航”--嵌合抗原受体(ChimericAntigenReceptor,CAR)后,再将这类“改装后的CAR-T细胞”进行扩增,回输到患者体内,发挥特异的抗癌作用。

2、CAR-T的里程碑事件

2017年,CAR-T疗法的发展经历了几个重要时刻。上半年,美国FDA先后为诺华和KitePharma两家公司的CAR-T疗法(前者的CTL019,后者的axicabtageneciloleucel)颁发了优先审评资格。下半年,CAR-T疗法再次迎来开门红:7月,FDA肿瘤药物咨询委员会以10:0的投票结果一致推荐批准诺华的CTL019用于治疗复发或难治性儿童和年轻成人B细胞急性淋巴细胞白血病。

很多业内人士认为,这个“10:0”的投票结果为CAR-T疗法能在今年上市打了一剂“强心针”。而就在8月30日,FDA提前一个多月正式批准了诺华的CAR-T疗法Kymriah(tisagenlecleucel,也就是CTL019)上市。值得一提的是,这是人类历史上批准的首款CAR-T疗法。

3、现在CAR-T的状况

CAR-T技术从产生至今已经有二十八年的历史,目前已经更新换代到了第四代。

(1)1989年以色列科学家研发出第一代CAR-T,第一代CAR没有共刺激信号片段,它没有解决CAR-T细胞长期在体内存活的问题,导致它在临床没有什么疗效。

(2)第二代CAR成功的原因在于装上了第二信号通路的分子——来自抗原递呈细胞的共刺激信号的刺激。激活信号加上共刺激信号两条通路被激活,T细胞才有长期抗肿瘤的活性。

(3)第三代的CAR-T细胞有两个共刺激分子,为OX40和4-1BB,在体内试验显示出活性增强。然而两个共刺激分子引发T细胞活性的过度刺激可诱导细胞因子的分泌急剧增加。

(4)第四代CAR-T是在原有的CAR-T技术上加入自杀基因的可调控元件增加安全性与靶向性,或者加入外源IL-12的分泌刺激,以解除体内免疫抑制微环境。

CAR-T对非实体瘤,也就是淋巴瘤、白血病等的治疗效果得到证实之外,业内人士正在抓紧对骨髓瘤以及实体瘤的治疗研发,据我与多位业内人士得到的情况看,目前,CAR-T对骨髓瘤的治疗效果也非常好,说白了,CAR-T治疗多发性骨髓瘤和治疗淋巴瘤的原理是一样的,换汤不换药,一旦骨髓瘤获得FDA通过,也将会轰动整个市场。

除此之外,其他领域的实体瘤进展也还不错,上海的一家公司科济生物是全世界第一个针对肝细胞肝癌(HCC)以及针对多形性脑胶质瘤(GBM)推上临床研究阶段的公司。据了解,肝癌临床一期的效果还可以,13名接受CAR-T细胞治疗的、患难治复发的肝细胞癌患者均耐受良好,未出现剂量限制性毒性(DLT)或3级以上不良反应。

其他多家公司同样在进行实体瘤的试验,包括肺癌、胃癌、结直肠癌、卵巢癌、脑瘤等,但由于保密原因,目前数据无法公开,欢迎有兴趣的读者私信沟通(微信:itouzi9)。

4、CAR-T的格局

(1)国外的格局

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(2)国内的格局

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5、未来CAR-T的机会

(1)CAR-T的商业模式

CAR-T产品的定价方面,诺华最近给出了50-60万美元的高昂定价范围,这是参照美国骨髓移植的费用而制定的价格,那么以此作为参考,国内的价格应该在20-30万元。未来随着技术的发展和竞争产品的上市,CAR-T产品的价格会不断下降。

(2)血液瘤市场空间达到百亿级别

根据国家癌症中心数据,我国2015年新增白血病患者人数为7.53万人(急性B淋巴细胞白血病比例为20%),其中急性淋巴细胞白血病的一线疗法为化疗和骨髓移植,但是化疗疗效不持久,骨髓匹配也比较有限,而CAR-T疗法对急性淋巴细胞白血病的疗效非常好,因此预估治疗渗透率80%;骨髓瘤2.8万人,骨髓瘤目前还无法治愈,常用的来那度胺等药物只能延长患者的无进展生存期(PFS),国外临床试验显示CAR-T疗法对骨髓瘤疗效显著,94%(33/35)的患者在CAR-T治疗2个月后获得了非常好的部分缓解(VGPR),74%(14/19)的患者在4个月后达到了严格意义的完全缓解(sCR),因此我们预估骨髓瘤的CAR-T疗法治疗渗透率70%;淋巴癌患者8.82万人(非霍奇金淋巴瘤比例为90%),其中非霍奇金淋巴瘤的一线用药是利妥昔单抗+化疗,疗效较好,出现复发或转移的比例在40%左右,因此预估CAR-T治疗渗透率为40%。粗略估计假设单人治疗需要费用为20万元,考虑CAR-T疗法的渗透率,每年新增血液瘤的市场空间总计约为127亿元(不考虑渗透率,约为260亿元)。根据美国癌症学会统计,2015年美国新增白血病患者6.01万人(急性B淋巴细胞白血病比例为10%),排除化疗和骨髓移植治疗后治愈或死亡病例,我们预估CAR-T疗法在白血病领域的治疗渗透率为80%;骨髓瘤患者3.3万人,由于CAR-T疗法在骨髓瘤治疗上疗效显著,因此我们预估CAR-T疗法的治疗渗透率为70%;淋巴瘤8.1万人(非霍奇金淋巴瘤比例为90%),一线疗法(利妥昔单抗+化疗)治疗后复方转移率为40%左右,因此我们预估非霍奇金淋巴瘤的治疗渗透率为40%。按照现在50万美元完成整个疗程计算,考虑CAR-T疗法的渗透率,新增患者采用CAR-T治疗可以达到约280亿美元(不考虑渗透率,约550亿美元)

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(3)实体瘤治疗,空间是非实体瘤的5倍以上

在市场更大的实体瘤领域,根据IMS的预测,预计到2020年全球的肿瘤药物支出将达到万亿美元级别。根据国家癌症中心的数据,2015年我国肿瘤发病人数为429.16万,发病前十位的均为实体瘤,我国肿瘤药物的全球占比也约为11%,我们测算市场约为千亿美元。随着技术的不断发展,我们看好未来CAR-T疗法在实体瘤上的应用,市场空间巨大。

三、CAR-T领域受益的标的

1、金斯瑞

论2016年港股大牛股,自然少不了基因概念的金斯瑞(01548),公司于2002年成立于美国新泽西州,为全球100多个国家的3000多家药企和近2000所科研机构提供生命科学产品和生物药临床前研发服务,是中国最大的生物医药研发外包服务企业(CRO),看看同样提供研发外包服务的药明康德股价,就知道CRO是容易诞生牛股的地方。

公司CAR-T技术应用于骨髓瘤的治疗取得了9例病人都完全缓解,其核心产品LCARB-38M的IND有望很快获得CFDA批准。成为继PD-1单克隆抗体技术(公司同样掌握此技术)后的另一个免疫疗法热点。但临床实验最早也要今年开始,虽然未来2-3年都不可能贡献利润,但标志着公司技术或许可以与国外一线生物药厂媲美,是中国生物制药领域的黑马。

2、安科生物

子公司博生吉是国内最早一批开展CAR-T技术临床应用的生物公司,公司率先实现CAR-T治疗产业化,主要研发方向为针对CD-19位点的B淋巴细胞性白血病CAR-T,针对MUC1位点的实体瘤CAR-T,以及针对淋巴瘤和白血病人的CAR-NK技术。

3、银河生物

参与北京马力喏40%股份,马力喏成立于2015年8月,由世界著名肿瘤免疫学家陈思毅教授联合天使投资人、医药行业资深经理人创立。公司在陈教授领衔的USC科研团队及专家团队支持下,致力于肿瘤免疫治疗技术和产品的转化医学研究。在亦庄生物医药园,公司建有GMP标准,制备CAR载体、重组蛋白及质粒、CART细胞的生产和制备平台。公司拥有具有国际专利和自主知识产权的一系列CAR载体,CAR-T细胞的生产和制备技术。公司的CAR-T产品在临床上应用已经取得明显效果。技术覆盖CAR-T、CD19、MSLN、eCAR-T、EGFRvⅢ等。

4、姚记扑克

公司参股上海细胞治疗工程技术研究中心集团20%股份,上海细胞于2013年由上海东方肝胆外科医院、上海白泽生物科技有限公司及上海联新投资中心等发起成立,经上海市科委批准建立的上海市唯一的细胞治疗工程技术研究中心。据了解,上海细胞至今做了超过1100例CAR-T病例,28000次细胞回输,这肯定是个世界纪录了。其他公司不是都在小心翼翼小规模地做临床吗?为什么他们能做这么多病例?答案是:因为人家五年前就拿到了批文。经查实:这张细胞治疗临床应用批文是在2012年12月由解放军总后卫生部颁发的,是国内首张,也可能是惟一一张,因为暂时没有查到有其它类似批文。这就清楚地表明了这家公司的军队血统,确切地说是隶属于二军大,其免疫细胞实验室为全军“重中之重”实验室,也解释了为什么这家公司能调用到世界第一超级计算机神威太湖之光来为其寻找新的靶点。可能同样也解释了为什么该公司有多达12项专利涉及国家重大利益需要保密审查,国之利器不可轻易示人。接下来上海细胞需不需要按照新药流程向CFDA重新申报临床还不得而知,因为公司做了5年的正式临床了。如果需要重新申报,那么应该也是通过总后卫生部而不是上海药监局。

5、复星医药

与KitePharma公司合作,引进CAR-T治疗产品KTE-C19,在中国大陆、香港及澳门开拓癌症T细胞免疫疗法市场。

6、佐力药业

参股公司科济生物7.85%的股权,2015年在上海交大附属仁济医院开展了全球首个肝癌细胞的CAR-T细胞临床实验。科济生物医药专注开展新型肿瘤免疫治疗的探索与开发,成立于2014年10月30日,已开发出针对多种恶性实体肿瘤的嵌合抗原受体(CAR-T)细胞治疗。秉承“科学创造,济世救人”的理念,科济生物医药已将全世界第一个针对肝细胞肝癌(HCC)以及针对多形性脑胶质瘤(GBM)推上临床研究阶段。科济生物医药拥有一整套人源化抗体及全人抗体筛选平台。从杂交瘤平台和噬菌体文库筛选得到的抗体通过进一步的优化来提高特性,如:抗体安全性、理化性质、功能特性及效力。对于CAR-T在实体瘤中遭遇的难点,主要是肿瘤组织的浸润屏障与复杂的免疫微环境对CAR-T杀死癌细胞的影响,科济生物医药通过结合诸如IL-12趋化因子受体或细胞因子弥合先天和适应性免疫增加对实体瘤的杀死疗效。

四、不确定的风险

1、适应性窄

CAR-T疗法属于靶向治疗,那么同样需要面对靶向药物的一大难题:适应症窄。CAR-T疗法目前只针对特定靶点,只能用于该靶点表达异常的肿瘤,因此CAR-T疗法的适应症就比较窄。

2、竞争替代风险

CAR-T疗法属于过继性细胞免疫治疗,在这一治疗范畴内还包括淋巴因子激活的杀伤细胞(LAK)、树突状细胞(DC)、细胞因子诱导的杀伤细胞(CIK)、肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)、自然杀伤细胞(NK)、细胞毒性T淋巴细胞(CTL)和基因修改T细胞受体(TCR)等。经过数十年的研究,虽然LAK、DC、CIK等已被证实效果有限,但是TCR-T、TILs和CAR-NK等均有望成为突破性的治疗手段。因此,竞争替代可能会是CAR-T疗法临床治疗上所面临的最大挑战。

3、细胞因子风暴

虽然目前CAR-T疗法的治疗效果很好,但其安全性问题也很突出。在临床试验中,不少病例都出现了细胞因子释放综合彾(CRS),临床表现为发热、低血压等,同时还会出现神经系统毒性(头痛、抽搐、精神状态异常等)。这些症状一般在CAR-T细胞回输24小时左右开始出现,可以持续数天,严重的可能危及生命。

(参考资料:平安证券《CAR-T疗法正从临床试验阶段走向产业化》、中信证券《细胞治疗产业政策落地,国内精准医疗赶上全球步伐》)


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